Effetto Warburg: un’ipotesi senza nessuna certezza

Risale ai primi del Novecento la scoperta della cosiddetta glicolisi aerobica per la quale Otto Warburg, medico e fisiologo tedesco, vinse il premio Nobel per la Medicina nel 1931. 

Costui dimostrò un aspetto fondamentale del metabolismo delle cellule tumorali che prende il nome di effetto Warburg. Questo dimostra la loro tendenza a ricorrere alla glicolisi per la produzione di energia in misura maggiore rispetto alle cellule sane.

Effetto Warburg: causa o conseguenza del cancro?

L’effetto Warburg rappresenta quella condizione, osservata nelle cellule cancerose e in molte cellule fatte crescere in vitro, di sfruttare la fermentazione del glucosio piuttosto che una respirazione cellulare aerobica. Inizialmente l’ipotesi di Warburg sosteneva che la causa della tumorigenesi fosse da ricercare nell’incapacità delle cellule cancerose di produrre respirazione aerobica e di ricorrere, quindi, alla fermentazione.

Oggi, invece, si crede che l’effetto Warburg sia più una conseguenza che non una causa della tumorigenesi. Apparentemente le cellule cancerose fermentano il glucosio mantenendo lo stesso livello di respirazione antecedente al processo di carcinogenesi. Per questo l’effetto Warburg sarebbe una mera osservazione che le cellule cancerose mostrano glicolisi con secrezione di lattato, e quindi svolgono una respirazione anaerobica per fermentazione lattica piuttosto che una respirazione aerobica.

Le ipotesi di Otto Warburg

Otto Warburg fu un brillante fisiologo e medico tedesco vissuto tra il 1883 e il 1970. Si laureò in scienze naturali specializzandosi in chimica, e portò avanti anche gli studi in medicina. Warburg è ricordato essenzialmente per i suoi studi di ricerca sul cancro e la tumorigenesi, con particolare attenzione alla condizione mitocondriale di respirazione anaerobica riscontrata nelle cellule cancerose. L’insigne medico aveva osservato una differenza fondamentale fra le cellule cancerose e quelle sane: la velocità di flusso della glicolisi. Questa osservazione si rivelò assolutamente corretta.

Oggi, infatti, sappiamo che le cellule tumorali presentano livelli di attività glicolitica fino a 200 volte maggiori di quelle sane. Le cause della tumorigenesi sono da ricercare nelle mutazioni che possono colpire oncogeni e oncosoppressori, mentre l’effetto Warburg costituirebbe più una conseguenza e non una causa della tumorigenesi. Detto ciò, l’effetto Warburg non è però da sottovalutare. Può essere, infatti, utilizzato come:

1. Fattore diagnostico biomedico per riconoscere un tumore.
2. Metodo per valutare l’efficacia di un trattamento specifico.
3. Mezzo per localizzare l’esatta collocazione della massa tumorale attraverso tecniche di imaging (PET, radiotracciante o tomografia).

Cause e conseguenze

Negli studi oncologici, quindi, l’effetto Warburg viene definito come quella condizione per cui le cellule cancerose preferiscono una respirazione anaerobica per fermentazione lattica piuttosto che una respirazione aerobia che sfrutta la fosforilazione ossidativa. Quindi il prodotto finale, a partire dalla metabolizzazione del piruvato glicolitico di queste cellule, è il lattato. La primissima ipotesi era che i mitocondri delle cellule tumorali fossero difettosi.

Addirittura, Warburg aveva creduto di identificare quella che chiamò causa primaria del cancro, una teoria screditata da studi successivi.Le disfunzioni mitocondriali sono poco frequenti nelle cellule tumorali e comunque non tutti i tumori fanno un ricorso così massiccio alla glicolisi. Oggi è appurato che l’effetto Warburg paradossalmente aiuta le cellule tumorali a crescere, ma le ragioni non sono ancora del tutto chiare.

Cosa rappresenta questo effetto?

Un’ipotesi è che la glicolisi, benché meno redditizia da un punto di vista energetico, sia un processo molto più rapido rispetto alla completa ossidazione del glucosio. Le cellule tumorali potrebbero prediligere la velocità alla resa, una strategia che le renderebbe più competitive in caso di risorse limitate o condivise.

Un’altra possibile spiegazione è che la glicolisi sia una fonte per la biosintesi dei mattoni che compongono la cellula, come acidi nucleici, lipidi, proteine. Per sostenere la loro  proliferazione, le cellule tumorali non hanno bisogno solo di energia, ma anche di materia prima. L’effetto Warburg potrebbe rappresentare molti aspetti diversi, come:

1. Una conseguenza del danneggiamento della massa mitocondriale cellulare causata dal cancro.
2. Un adattamento della scarsità di ossigeno disponibile alle cellule tumorali.
3. Il risultato dell’induzione del processo apoptotico che agisce direttamente sul mitocondrio.
4. Un collegamento a una irregolare proliferazione cellulare.

Le ipotesi e le osservazioni sono molte, alcune ambigue e apparentemente contrastanti. Quello che è certo è che l’effetto Warburg dovrebbe essere inteso più come una conseguenza che una causa della tumorigenesi, ma sembra ci sia ancora molto da chiarire circa i suoi aspetti molecolari e la sua insorgenza.